故事发生在生化危机2结束的3年后。T病毒在几个月内迅速扩散至全球，污染海洋，陆地全都变成荒漠，几乎所有人都感染了病毒，只有少数幸存者。而这些幸存者为了生存，转战南北……
一开场，艾丽丝准备逃出实验室，整个场景和生化危机1完全一致，以致于我以为下错片子，在她被射杀后，跟着镜头看到了一条“艾丽丝”沟。原来×博士始终认为艾丽丝的血是抵抗T病毒的唯一希望，因此在艾丽丝的母体出逃后（生化危机2结尾），他一直在克隆艾丽丝，但是克隆人都不具备真正艾丽丝的能力。其他的研究则发现将艾丽丝的血注入僵尸体内后，僵尸会具有低等智慧，但是毒性和破坏能力大大提高。
镜头切换，真正的艾丽丝独自骑辆摩托车在沙漠中穿梭，整个世界充满了末日的荒凉与绝望。夕阳，沙漠，一个人，那种怕自己给他人带来不幸的自责感和独处的孤独感在沙砾的随风游走中展现。末日，应该就是这样的景象吧。艾丽丝收到求救信号，前往一座破屋，结果是德州杀人狂家族， 最后这一家死在自己圈养的僵尸狗嘴下。
生化危机2中的小喽喽卡洛斯，此时成为护卫队的领袖之一
“生化危机3：灭绝”生化必然会灭世
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